光明日報北京1月3日電（記者晉浩天）如同導演一聲令下，舞臺演員便能瞬間變換隊形、組合或散開(kāi)，科學(xué)家如今也有望如此精準地指揮生命體內的蛋白質(zhì)“集體行動(dòng)”。西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院曹龍興實(shí)驗室，與西湖大學(xué)醫學(xué)院解明岐實(shí)驗室合作實(shí)現前沿突破：研究團隊成功從頭設計出一套能被口服小分子藥物精準調控的蛋白質(zhì)多聚化系統，如同掌握了讓蛋白質(zhì)“組隊”與“解散”的“遙控開(kāi)關(guān)”，向“編程生命”的愿景邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)成果日前在線(xiàn)發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。

在生命的微觀(guān)世界里，蛋白質(zhì)常常需像士兵列陣或信使集結般“組隊”行動(dòng)，以執行關(guān)鍵任務(wù)。曹龍興說(shuō)：“若能操控這一過(guò)程，便掌握了干預生命活動(dòng)的‘開(kāi)關(guān)’，如可精準激活治療基因、阻斷病毒入侵等。然而，人為‘指揮’蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)聚散一直是巨大挑戰。天然界中能響應小分子藥物指令的蛋白質(zhì)極少，而既有的人工系統又常受限于毒性、代謝快或形態(tài)單一等問(wèn)題。即便人工智能預測蛋白質(zhì)靜態(tài)結構已取得進(jìn)展，也難以洞察小分子如何動(dòng)態(tài)‘指揮’蛋白質(zhì)組隊的過(guò)程?！?/p>

面對難題，研究團隊選擇了一條創(chuàng )新之路：從零開(kāi)始，設計自然界不存在、可被安全小分子“遙控”的蛋白質(zhì)。作為蛋白質(zhì)的“設計師”，團隊決心將研究方向從靜態(tài)結合轉向動(dòng)態(tài)調控，致力于創(chuàng )造能響應外界信號的“蛋白質(zhì)開(kāi)關(guān)”，以用于精確調控各種復雜的生命活動(dòng)。

他們開(kāi)發(fā)了新的蛋白質(zhì)設計工具包，依托學(xué)校超算集群進(jìn)行大規模計算設計，并在實(shí)驗條件初創(chuàng )的艱辛中開(kāi)始了長(cháng)達三年的反復嘗試與優(yōu)化。最初，團隊設計由單個(gè)金剛烷胺分子誘導蛋白質(zhì)三聚體，但效果微弱。轉而設計由兩個(gè)金剛烷胺共同作用的系統后，實(shí)驗迎來(lái)了轉機。在眾多候選者中，蛋白質(zhì)dAIT17脫穎而出，在加入藥物后能穩定聚合成三聚體，且晶體結構證實(shí)其與設計模型高度吻合。進(jìn)一步優(yōu)化后得到的dAIT17s，靈敏度更高，且在沒(méi)有藥物時(shí)完全保持“解散”狀態(tài)，實(shí)現了對蛋白質(zhì)“聚散”的精準開(kāi)關(guān)控制。

此后，團隊進(jìn)一步拆解與改造系統，先后成功創(chuàng )建了“異源二聚體工具”AMA10和更復雜的“異源三聚體系統”。這意味著(zhù)，研究者如今可以像指揮不同樂(lè )手合奏一樣，精確控制兩個(gè)或三個(gè)不同蛋白質(zhì)僅在需要時(shí)“組隊”協(xié)作。

“為確保這套系統在活體中同樣有效，研究進(jìn)入了關(guān)鍵的細胞與動(dòng)物驗證階段。實(shí)驗結果令人振奮：在細胞內，新系統成功實(shí)現了由藥物精準調控的基因開(kāi)關(guān)激活、特定蛋白質(zhì)的定位引導以及蛋白質(zhì)相變調控；在小鼠實(shí)驗中，靜脈注射攜帶該系統和報告基因的質(zhì)粒后，僅通過(guò)口服金剛烷胺，便成功激活了小鼠肝臟內的報告基因表達?！苯饷麽硎荆骸斑@預示了未來(lái)基因治療的一種嶄新可能：患者只需打一針攜帶治療基因的載體，而這種載體只有在金剛烷胺出現時(shí)才會(huì )被激活。需要時(shí)，口服一片金剛烷胺，就能精準啟動(dòng)；想停止治療時(shí)，停藥即可?！?/p>

“這項成果不僅為基礎研究提供了強大的新工具，更在基因治療、智能細胞療法等領(lǐng)域展現出廣闊的應用前景。想象未來(lái)，或可憑借這樣一個(gè)‘遙控器’，來(lái)指揮蛋白質(zhì)納米機器在血管中精準巡航，清理那些危險的斑塊?！辈荦埮d說(shuō)。