7月27日，2018生物科技與轉化醫學(xué)國際高峰論壇在京舉辦。圖為哈佛大學(xué)醫學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas作主題演講，題目為《基因組醫學(xué)：未診斷疾病的測序和基因發(fā)現》。 經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)記者張相成/攝

　　經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進(jìn)會(huì )主辦，賽爾集團等承辦的“2018生物科技與轉化醫學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　哈佛大學(xué)醫學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas在主題演講中分享了對于基因組醫學(xué)包括未診斷疾病的測序和基因發(fā)現等內容。他表示，干細胞和人類(lèi)疾病密切相關(guān)，具有長(cháng)效的治療作用，而單一基因的紊亂將帶來(lái)許多疾病，對基因進(jìn)行測序將實(shí)現早期預警和診斷。

　　以下為演講全文：

　　大家下午好，從我的角度進(jìn)行研究，而不是分享太多技術(shù)的內容。像干細胞和我們疾病有很多的關(guān)系，有很長(cháng)的治療作用。由單一基因的紊亂會(huì )帶來(lái)很多的疾病。我跟大家分享我們如何處理這種基因的紊亂。設想一下，我們都有這種基因的測序，這樣的話(huà)可以實(shí)現更好的健康。能夠實(shí)現一種早期的預警、可以實(shí)現早期的診斷。在開(kāi)始之前，我想感謝主辦方，感謝你們的盛情邀請。我們的模式非常簡(jiǎn)單，看下這張幻燈片，我們談?wù)撚幸恍┗颊咚麄冇羞@種疾病是由單一的基因所導致的。另外的部分，如何能夠通過(guò)基因測序進(jìn)行追蹤，進(jìn)行身體更好的剖析，了解我們的機理。

　　在波斯頓兒童醫院找到了一些好的案例進(jìn)行分享，包括像斯坦福、費勒貝克這些都是非常好的醫院，假設說(shuō)有一些患者有臉部的畸形都可以來(lái)這里進(jìn)行診斷和治療。這是美國比較著(zhù)名的醫院分布�？梢杂羞@樣的通道找到這些獨特的基因。事實(shí)上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因導致了哪些疾病。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對于人的借鑒意義。

　　這張幻燈片不是為了展現我們的這些人，是想告訴大家我們是有跨學(xué)科的團隊，有臨床醫師、有生物醫學(xué)的專(zhuān)家、有實(shí)驗醫學(xué)的專(zhuān)家、我們都有協(xié)調的努力解決這些醫學(xué)難題，五年前開(kāi)始合作，超過(guò)300多個(gè)案例的研究，有一些案例是在中國高校也進(jìn)行總結，我們希望在這個(gè)患者實(shí)時(shí)正確的診斷，了解他們的挑戰。比如說(shuō)他們患有這些挑戰性的疾病，一些單一基因導致的疾病。另外優(yōu)化出這種基因測序分析的通道，有一些基因他們是比較新的，或者說(shuō)是新發(fā)現的，而且我們可以利用這種新的基因治療這些不同的疾病。另外基于這個(gè)基因診斷和分析找到最佳療法的推薦。

　　左邊這張圖譜，從母親到孩子，是家譜一樣的圖。我們可以看到他們后臺有50種不同的編碼的變量。也就是說(shuō)每一個(gè)案例里面我們都會(huì )有超過(guò)十幾個(gè)不同的變體去進(jìn)行研究，我希望強調的一點(diǎn)是：還有另外兩種不同類(lèi)型的家譜。這種情況下大部分臨床醫師他們也不明白單一基因能夠導致哪些患者遭受疾病，甚至是在家族里面是不是只有某些基因會(huì )導致只有一個(gè)家人會(huì )患這種疾病�？吹礁改敢约斑@些孩子之間的關(guān)系，通常讓父母和孩子都患病的基因數量是比較少的，因為要考慮一般家庭里面有的是有一個(gè)孩子，有的是有兩個(gè)孩子，所以很多的醫生認為這些問(wèn)題并不是基因紊亂的問(wèn)題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡(jiǎn)單進(jìn)行總結�？匆幌逻@些不同的案例。我們總共找到了286個(gè)不同的案例進(jìn)行分析，事實(shí)上我們想要研究的案例數量是超過(guò)這樣一個(gè)總體的數目，但是我們在取樣的時(shí)候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來(lái)搜集不同的基因數據。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類(lèi)型和特征，哪些基因導致哪些疾病，包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關(guān)的基因段。通過(guò)這些幻燈片可以看到這些基因序列都是和這些具體的疾病相關(guān)，這張幻燈片上可以看到一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。因此，可以通過(guò)不同的信息搜集了解這種疾病的路徑，是和我們常見(jiàn)的這些疾病應該是有一些不同的地方。

　　我們可以看到黑色的部分是在波斯頓兒童醫院找到的案例，是面臨著(zhù)嚴重的脫水。它患了這些病狀在左邊所列出來(lái)了，包括像免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們在思考它的疾病類(lèi)型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現了框架了轉換，這是我們在進(jìn)行測算的非常重要的聚焦點(diǎn)。我們用了眾包的形式，看看其他相關(guān)的基因是否變異，看看相關(guān)的臨床表現是否出現聽(tīng)力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現出來(lái)的時(shí)候一些嚴重的復寫(xiě)情況。如果說(shuō)在家人身上也看到了這種類(lèi)似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯(lián)邦數據庫當中尋找，我們希望可以找到一些類(lèi)似的案例，這樣的努力也得到了回報。對于家人來(lái)說(shuō)，因為這里一共有四個(gè)家庭，這四個(gè)家庭他們來(lái)自于不同的地方，包括有賴(lài)斯與多倫多，也有來(lái)自于其他地區的。事實(shí)上我們發(fā)現家庭一、家庭二、家庭四在研究的過(guò)程中出現了一些類(lèi)似之處，與此同時(shí)他們也會(huì )有自己各自的變異情況，包括我們會(huì )發(fā)現在整個(gè)蛋白方面會(huì )有相似之處。我們在實(shí)驗當中做了測試，在研究當中這是我們關(guān)注的點(diǎn)，對于家庭三號來(lái)說(shuō)，因為我們看了STXBP-1以及STXBP-3這個(gè)父母是有一定蛋白質(zhì)基因的表達，這其實(shí)也在它的下一代基因當中有類(lèi)似的情況。但是這樣的表達并不穩定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當中，跟家庭三的巨大差異表現在哪兒？這是一個(gè)非常有意思了�？梢愿嬖V大家STXBP-3到底是什么。這是我們在2012年的時(shí)候發(fā)表論文當中的摘要，剛才已經(jīng)講了STXBP是與突出融合的蛋白而結合的蛋白，而這兩類(lèi)蛋白會(huì )相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發(fā)生反應，突出融合會(huì )顯示出來(lái)，最后會(huì )跟大家看一下結果是什么，我會(huì )跟大家展示一下我們只有之前的描述。我們可以看到在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個(gè)過(guò)程中就會(huì )有一個(gè)細胞膜融合或者是穿透。這里主要想說(shuō)明：在免疫以及疾病當中是有這個(gè)基因方面的表現。序列的分析，我們更加仔細地進(jìn)行比較，每一個(gè)表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說(shuō)IB-27A還有PIF1以及在我們的這個(gè)細胞膜當中有自己的靶向。通過(guò)這個(gè)列表就可以知道每一個(gè)組分從比較完整的功能性到出現了變化是具有相關(guān)性的，疾病有IBD的病人，會(huì )出現在同樣路徑的額外變異情況。在這一頁(yè)當中主要展示了變異的淋巴細胞是怎樣的，主要是從病理學(xué)的角度來(lái)展示的內容，我們可以看到這是非常顯著(zhù)的。在它目標細胞當中確實(shí)出現淋巴細胞會(huì )有抑制作用，在病人的CDA當中，這個(gè)抑制作用還是比較明顯的。病人的淋巴細胞可以說(shuō)是沒(méi)有辦法發(fā)揮正常的作用，主要是因為可以控制整個(gè)的免疫細胞的進(jìn)出、流動(dòng)情況。當然，具體機理我們還不是特別明晰，這可以影響病人在這個(gè)區域當中的微生物的環(huán)境。我們從這里可以得到更多的啟發(fā)。STXBP-3的變異其實(shí)引起VEO-IBD，也就是我們所說(shuō)的消化道以及腸道方面的疾病。在我們的與其他的病種進(jìn)行共同的作用，即使不是一個(gè)傳統的基因的作用，也會(huì )出現進(jìn)一步的影響。

　　這個(gè)案例是病人來(lái)到急診室，出現了一些遠端關(guān)節彎曲或者攣縮的情況。這個(gè)病人左手意識到關(guān)節蜷縮的問(wèn)題，藍色的部分是我們測量出來(lái)有這個(gè)情況發(fā)生。當然第二個(gè)病人也引起了我們的注意，她的女兒也出現了類(lèi)似的情況發(fā)生，就是關(guān)節攣縮，可以看到小孩的左腿很明顯，我們需要看一下母親和孩子之間的類(lèi)似地方到底是什么，我們可以看一下通過(guò)用我們的儀器進(jìn)行測量，我們發(fā)現他們出現了非常明顯的，在測量方面變異方面的情況。我們可以看一下激活通道里面會(huì )有我們所說(shuō)的壓力的變化。這就是在功能性方面已經(jīng)出現了一些障礙，而且如果你按壓細胞，按了之后你會(huì )發(fā)現有更加明顯的血漿膜的表現，而且會(huì )很快適應IMA的流動(dòng)情況。

　　因此，我們想看一下這些基因他們到底是怎樣引起了剛才所說(shuō)的關(guān)節攣縮情況。我認為跟神經(jīng)元的變異是息息相關(guān)的，但是我們可以看到這個(gè)組織其實(shí)在骨骼支撐之下，同時(shí)會(huì )有慢慢移的骨頭肌肉變化，在這里我們有相應的標識展現出來(lái)他們之間的差異，包括不同的組分之間的差異。所以，我們依然沒(méi)有解決的問(wèn)題就是到底Piezo2b到底在骨骼當中發(fā)生了什么樣的變化，他們在八天之后就死掉了，他們是患病非常嚴重了�？梢钥吹竭@個(gè)魚(yú)，有兩種類(lèi)型，一個(gè)是野性，另外一個(gè)是Piezo2b。我們有專(zhuān)門(mén)標識，標識出來(lái)這個(gè)魚(yú)發(fā)生的情況，這個(gè)肌節發(fā)生了變化，下一頁(yè)也會(huì )給大家展現出來(lái)。這是Piezo2b的變異體，主要是在細胞膜已經(jīng)有了缺陷。是生理學(xué)啟膜的缺陷。在這個(gè)表形中，EM的細胞當中有小范圍的Sr，在細胞不同的間隔當中我們可以看到有具體的現象表現，這是非常有意思的跡象，但是并沒(méi)有得到完全的證實(shí)。

　　另外，對于沉積細胞如果出現了萎縮同時(shí)也會(huì )出現有色分裂的現象，從GE到AM有這樣的現象，我們可以看一下這個(gè)基本的變化是什么。這一頁(yè)基因表達，我們不用了解整個(gè)過(guò)程當中的每一個(gè)細胞的步驟變化，可以通過(guò)這個(gè)圖象了解到細胞胞質(zhì)分裂產(chǎn)生的效果，尤其是在這個(gè)過(guò)程中會(huì )影響到細胞膜的具體功能以及密度和級質(zhì)。

　　在這里可以看到稀薄開(kāi)始分裂，這是它的表達區，有標記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關(guān)于這些消除的細胞，我們把它的部分進(jìn)行減少，在下一頁(yè)在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒(méi)有發(fā)生突變，因為它有一定的整合，在這個(gè)地方它的這種突變也是沒(méi)有那么強。這兩個(gè)區域是白色標記出來(lái)的，在這個(gè)過(guò)程有一系列的異常地方。有一個(gè)短片，這里有兩個(gè)點(diǎn)，在身體每一邊有一個(gè)細胞形成的類(lèi)似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來(lái)進(jìn)行研究，一般來(lái)說(shuō)是看不到這樣的點(diǎn)。在根據時(shí)間的效果來(lái)看到這些點(diǎn)的效果，這是逐漸衰減的過(guò)程。通過(guò)GAP的變化把這些點(diǎn)進(jìn)行標記，這是發(fā)生它的界質(zhì)分裂的變化，包括細胞的胞質(zhì)分離，很難抓住這樣一個(gè)微妙的變化過(guò)程。

　　我們可以看到胞質(zhì)分裂的缺點(diǎn)有哪些，它不能夠按照具體的時(shí)間發(fā)生。不能夠影響這個(gè)細胞之間形態(tài)細胞連接和細胞橋的話(huà)，就形成一種后面一種混合在一起的消除現象。

　　這是所有GAP的標記物，在這里有三個(gè)不同的細胞現象，他們都是有了細胞的表達，與此同時(shí)我們可以看到它和鈣GAP之間的關(guān)系，它可以影響到其他幾個(gè)下游物質(zhì)的生成這個(gè)過(guò)程中有一定的反饋，并且從最后回到開(kāi)始的源頭，這是整個(gè)細胞的循環(huán)。為什么選擇這樣一個(gè)案例，它能夠顯示出從人的角度來(lái)看，如何可以把這些基因測序進(jìn)行應用。把新的生物科學(xué)進(jìn)行使用。

　　利用這種基因測序優(yōu)化技術(shù)可以實(shí)現基因醫學(xué)的新的分析方法，根據生物技術(shù)的發(fā)展我們可以利用細胞學(xué)以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問(wèn)題的方法，用治療的方法解決這也問(wèn)題，之前所說(shuō)的診斷。還有一些案例是跟精準醫療、精準治療、量體裁衣的方式，另外這些項目可以利用臨床醫師以及研究人員的專(zhuān)長(cháng)能夠讓我們朝著(zhù)同一個(gè)方向前進(jìn)，實(shí)現共同的目標。

　　這是我的演講！感謝我的團隊！我很高興跟這些同事一起工作，謝謝！

　　主持人：非常感謝，接下來(lái)很快又要到茶歇時(shí)間了，今天各位教授分享都相當的精彩，無(wú)論是從基因學(xué)、包括細胞學(xué)，包括代謝學(xué)，大家的目標是非常一致的，都是來(lái)至于讓我們的生活變的更好、更加健康和長(cháng)壽，讓我們預防了很多疾病，和賽爾的理念是非常相似的。我們也是立志于讓大家都能夠健康快樂(lè )美麗活到150歲，在這里賽爾集團再一次感謝大家，現在是茶歇時(shí)間，請各位專(zhuān)家移步到VIP室進(jìn)行休息，大家可以在室外進(jìn)行茶點(diǎn)和飲料的分享，一會(huì )兒再一次見(jiàn)。